Кэл Кратчлоу пришёл в MotoGP™ из WorldSBK в 2011 году, ранее также завоевав титул WorldSSP в 2009-м. Получив звание Новичка года в дебютном сезоне с Monster Yamaha Tech 3 в премьер-классе, Кратчлоу затем впервые поднялся на подиум и завоевал первые поулы под знамёнами Yamaha, прежде чем перейти в Ducati Team в 2014 году. Перебравшись год спустя в LCR Honda, Кратчлоу пережил свой звёздный час в 2016 году, одержав победу под дождём в Брно — став первым британским победителем за 35 лет, — а затем выиграл ещё раз на Филлип-Айленде, уже по сухой трассе. Лучший пилот независимой команды в 2016-м и вновь призёр в 2017-м, Кратчлоу остался в LCR четвёртый год подряд в 2018 году, выиграв ещё один Гран-при и снова претендуя на титул лучшего пилота независимой команды, пока его сезон не был прерван травмой. Кратчлоу вернулся после травмы, едва не поставившей крест на его карьере, и в первую ночь 2019 года завоевал третье место, а затем добавил ещё два подиума. В 2020 году Кратчлоу продолжил выступать за LCR Honda Castrol, однако лучшим его результатом стало восьмое место, после чего он решил повесить кожаный комбинезон на гвоздь. Затем британец вернулся в ряды Yamaha в качестве тест-пилота на сезон 2021 года и позже заменил травмированного Франко Морбиделли в Petronas Yamaha SRT на Гран-при Штирии и Австрии. Перед Гран-при Великобритании, после расставания Маверика Виньялеса с Yamaha, Кратчлоу присоединился к заводской команде вместе с Фабио Квартараро и выступил также на последующем Гран-при Арагона. В 2022 году №35 вернулся в премьер-класс с WithU Yamaha RNF MotoGP™ на заключительную часть сезона, начиная с Гран-при Арагона, заменив Андреа Довициозо, завершившего свою карьеру в MotoGP™ двумя неделями ранее в Мизано. С 2023 года Кэл Кратчлоу возобновил роль тест-пилота Yamaha и принял участие в Гран-при Японии в качестве вайлд-кард, заработав очки за 13-е место.